5 Mayıs 2026
Yazar: Feyza Nur Zengin Editör: Fatih Yiğit Kazancı
İnsan mikrobiyomu, vücudumuzun üstünde ve içinde yaşayan trilyonlarca mikroorganizmadan oluşan ekosistemdir. Bu mikroorganizmalar arasında bakteri, virüs, protozoa ve mantarlar yer alabilir. Bu organizmalar hem sağlıkta hem de hastalıkta insan fizyolojisini etkiler, metabolik ve bağışıklık fonksiyonlarının iyileştirilmesine veya bozulmasına neden olurlar. Özellikle bağırsak mikrobiyomu, belirli metabolik işlevler için enzim kodlayan genlere sahip çeşitli mikroorganizmaları içeren karmaşık bir biyoreaktör olarak düşünülebilir. Bağırsak mikroorganizmaları, karbonhidrat fermantasyonu ve amino asit metabolizması gibi, bağırsak yolunda metabolik girdilerin çıktılara dönüştürülmesinde rol oynar. Steroid hormon metabolizmasında da rol oynarlar.
(1) Östrobolom, östrojenleri metabolize eden ve bunların enterohepatik dolaşımını ve sistemik biyoyararlanımını etkileyen enzimleri, özellikle de β-glukuronidazı (GUS) üreten bağırsak bakterileri ve onların gen ürünlerinden oluşur. İnsanlarda östrojenlerin çoğu, karaciğerde glukuronidasyon ve sülfasyon gibi konjugasyon reaksiyonları yoluyla suda çözünür hale getirilir. Bu değişiklikler östrojenlerin çözünürlüğünü artırır ve safra yoluyla atılmalarını ve bağırsaklara taşınmalarını sağlar. Bağırsaklara ulaştıktan sonra bu “kimyasal etiketli” östrojenler, etiketi besin olarak kullanan bakteriler tarafından metabolize edilir. Birçok bakteri, östrojen glukuronidlerini hidrolize eden ve konjuge grupları uzaklaştıran β-glukuronidaz enzimleri üretir. Bu reaksiyon, onları bağırsak duvarından yeniden emilebilen ve kanda kullanılabilen konjuge olmayan aktif östrojenlere dönüştürür.
(2) Şekil 1. Östrobolom ve östrojen etkileşimi. Östrojenler overlerden, adrenal bezlerden ve adipoz dokusundan sentezlenir. Östrojenler kan dolaşımında serbest veya proteine bağlı olarak bulunur ve hedef dokulara girebilen veya böbrekler tarafından atılabilen konjuge veya konjuge olmayan moleküllerdir. Dolaşımdaki östrojenler karaciğerde Faz II metabolizmasına uğrar, konjuge edilir. Konjuge östrojenler safra yoluyla atılır. Dekonjugasyonu destekleyen enzimleri kodlayan genler açısından zengin bir östrobolom, konakçının toplam östrojen yüküne katkıda bulunan serbest östrojenlerin yeniden emilimini teşvik eder. Antibiyotiğe maruziyet sonrası ortaya çıkabilen dekonjugasyonun baskılanması, östrojen atılımının artmasına yol açar. Östrobolomun bileşimi, konakçıya özgü veya çevresel etkenler tarafından değişebilir. Bazı östrojenle ilişkili kanserler için idrar veya serum risk belirteçleri olarak kullanılabilecek 2-OH/16-OH hidroksillenmiş östrojen metabolitlerinin oranı gösterilmiştir.
(3) Bu metabolizma sürecinde yer alan β-glukuronidazların hepsi aynı değildir. Farklı bakteri taksonları, enzimin spesifik formlarını kodlar. Yani östrobolomun toplam aktivitesi, hangi bakterilerin mevcut olduğuna ve ürettikleri β-glukuronidaz varyantlarının biyokimyasal profillerine bağlı olduğu anlamına gelir. Östrobolom aktivitesini derecelendirmede feçes örneklerinde β-glukuronidazın biyokimyasal ölçümü kullanılabilir.
(4) β-glukuronidaz kodlayan bazı önemli bakteriler: Bacteroides ovatus, Bacteroides dorei, Bacteroides fragilis, Escherichia coli, Eubacterium eligens, Faecalibacterium prausnitzii, Parabacteroides merdae ve Ruminococcus gnavus. Bacteroides cinsinin, mikrobiyomdaki bolluğu nedeniyle deglukuronidasyonda önemli bir rol oynadığı düşünülmektedir.
(5) Grafik 1. En az bir GUS geni kodlayan bakteri şubelerin ortalama göreceli çokluğu. Bacteroides, bağırsak GUS gen havuzuna en büyük katkıyı sağlayan cinstir. Firmicutes içinde, Faecalibacterium cinsi GUS genlerinin bolluğuna önemli katkıda bulunur. Firmicutes şubesindeki diğer GUS kodlayan cinsler: Clostridiales, Eubacterium, Ruminococcus, Roseburia ve Fusicatenibacter. Actinobacteria ve Proteobacteria, GUS havuzuna az katkıda bulunan küçük filumlardı çünkü bu filumlara atfedilen bakterilerin yalnızca küçük bir azınlığı GUS kodluyor. Proteobacteria arasında E. coli, GUS havuzuna en çok katkı sağlayan bakteridir. Verrucomicrobia’nın %40,2’si GUS genleri barındırıyor ancak bu filuma atfedilen bakteriler, mikrobiyomun %0,9’unu temsil ediyor. Akkermansia, bu filuma atfedilen başlıca GUS kodlayan cinstir.(5) İnsan bağırsak mikrobiyomu, kişinin yaşadığı toplumdan etkilenir. Sanayileşmiş toplumlarda bağırsak mikrobiyomları tipik olarak düşük mikrobiyal çeşitlilik, yüksek antibiyotik direnci ile karakterize edilir ve lif parçalayan taksonlardan mukus parçalayan taksonlara doğru bir kayma gösterir.
(6) Bir çalışmada, beta-glukuronidaz enzimlerini kodlayan genetik diziler araştırıldı, bu dizilerin genel oranı, çeşitliliği ölçüldü ve dünyanın dört bir yanındaki 24 popülasyondan yüzlerce kişinin östrobolomları karşılaştırıldı. Sonuçlar sanayileşmiş topluluklardaki bağırsak bakterilerinin östrojen geri dönüşüm kapasitesinin, avcı-toplayıcı ve kırsal tarım topluluklarına göre yedi kat daha fazla olduğunu ve çeşitliliğin de iki kat daha fazla olduğunu göstermektedir. Yüksek östrobolom geri dönüşüm kapasitesi, dışkı yoluyla östrojen atılımını azaltabilir ve sistemik maruziyeti artırabilir. Bu da meme kanseri, endometriozis, metabolik sendrom ve kısırlık gibi östrojenle ilişkili rahatsızlıkların riskini artırabilir. Sanayileşmiş topluluklarda daha yüksek östrobolom çeşitliliği var. Bunun nedeni Batı tarzı beslenmenin artışı ve diyet lifinde bulunan mikrobiyota tarafından erişilebilir karbonhidratların beslenmeyle alımının azalması nedeniyle diyete bağlı mikrobiyal taksonların yok olması; bu durum ekolojik nişler açabilir veya rekabeti azaltabilir, hayatta kalan mikropların çeşitlenmesine ve sayılarının artmasına olanak sağlayabilir. Östrobolom, bu tür fırsatçı bir genişlemeyi gösteriyor olabilir ve muhtemelen sanayileşmiş toplumlarda östrojenle bağlantılı hastalıkların artan yaygınlığına katkıda bulunabilir.
(7) Gözlemsel çalışmalar ve derlemeler, β-glukuronidaz aktivitesi ile östrojen reseptörü pozitif meme kanseri arasında bağlantılar olduğunu göstermiştir.
(8,9,10) Ancak korelasyonun nedensellik anlamına gelmediğinin altını çizmek gerekir. Östrobolom hipotezi ilgi çekici olsa da, meme kanseriyle ilişkilendirilen spesifik bir mikrobiyal profil henüz belirlenmemiştir. Araştırmalar, meme kanseri vakalarında daha düşük mikrobiyal çeşitlilik ve daha yüksek oranda fakültatif aerobik bakteri gözlemlemiştir, bu da mikrobiyomda geniş ekolojik değişimlere işaret etmektedir. Östrojenler önemli bir rol oynasa da çoğu kanser heterojendir ve genetik, hücresel ve çevresel mekanizmaların karmaşık bir etkileşimini içerir; bunların bazıları mikrobiyomdan etkilenebilir. Ayrıca belirli enzim hedeflerine yönelik genleri taşıyan mikrobiyal taksonların varlığı ve bolluğu, bunların işlevsel olarak aktif olup olmadığını göstermez; düzenleyici veya transkripsiyonel etkiler gen ifadesini etkileyebilir.
(10) Genel olarak, östrobolomun hastalıklarda rolüne dair anlayışımız hâlâ belirsizliğini koruyor. Mikrobiyom, sadece birkaç on yıl içinde bilinmezlikten çıkıp tıbbın tüm alanlarında dikkate alınan bir konu haline gelmiştir.
Kaynakça
1)Ogunrinola GA, Oyewale JO, Oshamika OO, Olasehinde GI. The human microbiome and its impacts on health. Int J Microbiol. 2020;2020:8045646. Doi:10.1155/2020/8045646Plottel CS, Blaser MJ. Microbiome and malignancy. Cell Host Microbe. 2011;10(4):324-335. Doi:10.1016/j.chom.2011.10.003
3) Muti P, Bradlow HL, Micheli A, et al. Estrogen metabolism and risk of breast cancer: a prospective study of the 2:16alpha-hydroxyestrone ratio in premenopausal and postmenopausal women. Epidemiology. 2000;11(6):635-640. doi:10.1097/00001648-200011000-00004
4) Ervin SM, Li H, Lim L, et al. Gut microbial β-glucuronidases reactivate estrogens as components of the estrobolome that reactivate estrogens. J Biol Chem. 2019;294(49):18586-18599. doi:10.1074/jbc.RA119.010950
5) Candeliere F, Raimondi S, Ranieri R, et al. β-glucuronidase pattern predicted from gut metagenomes indicates potentially diversified pharmacomicrobiomics. Front Microbiol. 2022;13:826994. doi:10.3389/fmicb.2022.826994
6) Sonnenburg JL, Sonnenburg ED. Vulnerability of the industrialized microbiota. Science. 2019;366(6464). doi:10.1126/science.aaw9255
7) Brittain RSA, Bribiescas RG, Jasienska G. Industrialization increases the estrogen-recycling capacity of the gut microbiome. Proc Natl Acad Sci U S A. 2026;123(16):e2523589123. doi:10.1073/pnas.2523589123
8) Kwa M, Plottel CS, Blaser MJ, Adams S. The intestinal microbiome and estrogen receptor-positive female breast cancer. J Natl Cancer Inst. 2016;108(8):djw029. doi:10.1093/jnci/djw029
9) Mahno NE, Tay DD, Khalid NS, et al. The relationship between gut microbiome estrobolome and breast cancer: a systematic review of current evidences. Indian J Microbiol. 2024;64(1):1-19. doi:10.1007/s12088-023-01135-z10 Larnder AH, Manges AR, Murphy RA. The estrobolome: estrogen-metabolizing pathways of the gut microbiome and their relation to breast cancer. Int J Cancer. 2025;157(4):599-613. doi:10.1002/ijc.35427